| CAS |
867160-71-2 |
| English Name |
Linsitinib |
| Synonyms |
林西替尼;OSI-906 |
| Molecular Formula |
C26H23N5O |
| Molecular Weight |
421.49 |
| Solubility |
Soluble in DMSO |
| Purity |
≥98% |
| Appearance |
White to yellow Solid |
| Storage |
Powder:2-8℃，2 years;Insolvent(Mother Liquid):-20℃，6 months;-80℃，1 year |
| EC |
EINECS 1533716-785-6 |
| MDL |
MFCD12912153 |
| SMILES |
O[C@@]1(C)C[C@@H](C2=NC(C3=CC=C4C=CC(C5=CC=CC=C5)=NC4=C3)=C6C(N)=NC=CN62)C1 |
| Target Point |
IGF-1R inhibitor;Insulin Receptor |
| Passage |
Protein Tyrosine Kinase/RTK;Endocrinology & Hormones |
| Background |
Losmapimod is a dual inhibitor of IGF-1 and insulin receptors. |
| Biological Activity |
Losmapimod是 IGF-1 和胰岛素受体的双重抑制剂，IC50 分别为35 和 75 nM。[1-5] |
| In Vitro |
Linsitinib抑制IGF-1R自身磷酸化和下游信号蛋白Akt，ERK1/2和S6激酶的激活，IC50为0.028至0.13μM。 Linsitinib通过与C-螺旋的相互作用实现靶蛋白的中间构象。 Linsitinib在肝微粒体中显示出有利的代谢稳定性。 Linsitinib在1μM浓度下完全抑制IR和IGF-1R磷酸化。 Linsitinib抑制几种肿瘤细胞系的增殖，包括非小细胞肺癌和结直肠癌(CRC)肿瘤细胞系，EC50为0.021-0.810μM[1]。 |
| In Vivo |
Linsitinib在IGF-1R驱动的异种移植小鼠模型中抑制肿瘤生长，在75mg/kg和60％TGI的剂量下具有100％TGI和55％消退，并且在25mg/kg的剂量下无消退。 Linsitinib给药在狗，大鼠和小鼠中诱导其自身的不同消除半衰期，消除半衰期分别为1.18小时，2.64小时和2.14小时。在雌性Sprague-Dawley大鼠和女性CD-1小鼠中每日一次的不同单剂量的Linsitinib给药显示Vmax与Linsitinib剂量不是剂量成比例的。在给药12天后，Linsitinib以25mg/kg的剂量升高血糖水平。 LIZitinib在IGF-1R驱动的全长人IGF-1R(LISN)异种移植小鼠模型中以75mg/kg的单剂量给药，在4至24小时内用血浆药物实现IGF-1R磷酸化(80％)的最大抑制浓度为26.6-4.77μM[1]。在NCI-H292异种移植物小鼠中以60mg/kg的单剂量施用的Linsitinib在体内治疗后2，4和24小时抑制葡萄糖的摄取。 Linsitinib抑制NCI-H292异种移植小鼠模型中肿瘤的生长[2]。 |
| Cell Experiment |
对于细胞增殖的测定，将细胞接种到含有10％FCS的适当培养基中的96孔板中，并在Linsitinib存在下以各种浓度培养3天。使用CellTiterGlo通过细胞内ATP含量的发光定量来确定细胞生长的抑制。数据表示为最大增殖的一部分，通过将存在不同浓度的Linsitinib时的细胞密度除以仅用载体(DMSO)处理的对照细胞的细胞密度来计算。 |
| Animal Experiment |
在指数细胞生长期间从细胞培养瓶中收获细胞，用无菌PBS洗涤两次至合适的浓度，然后皮下植入雌性nu/nu CD-1小鼠的右胁腹。将肿瘤建立至200±50mm 3大小，然后随机分成8只小鼠的治疗组，每组用于功效研究。如所示口服施用Linsitinib或媒介物。所示的％TGI值是整个给药期间的中值％TGI。 505的TGI被认为是重要的。生长延迟计算为TC，T和C是治疗(T)组和对照(C)组中平均肿瘤大小达到初始肿瘤体积的400％的天数。治疗不包括在此计算中。 |
| Kinase Experiment |
蛋白激酶测定或者通过基于ELISA的测定方法(IGF-1R，IR，EGFR和KDR)在内部进行，或者通过使用100μM浓度的ATP的放射测定方法进行。内部ELISA测定使用聚(Glu：Tyr)作为与96孔测定板表面结合的底物，并使用与辣根过氧化物酶偶联的抗磷酸酪氨酸抗体检测磷酸化。通过测量405/490nm处的吸光度，使用ABTS作为过氧化物酶底物定量结合的抗体。所有测定使用纯化的重组激酶催化结构域人IGF-1R或EGFR的重组酶在昆虫细胞中表达为NH2-末端谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白，并在室内纯化。 IC50值由抑制百分比对log10化合物浓度的S形剂量 - 反应曲线确定。除非另有说明，否则使用内部测定进行至少三次一式两份的测量。使用ProfilerProTM激酶选择性测定试剂盒，对一组激酶分析浓度为1μM的Linsitinib。 |
| Data Literature Source |
[1]. Mulvihill MJ，et al. Discovery of OSI-906: a selective and orally efficacious dual inhibitor of the IGF-1 receptor and insulin receptor. Future Med Chem. 2009 Sep;1(6):1153-71.
[2]. McKinley ET，et al. 18FDG-PET predicts pharmacodynamic response to OSI-906，a dual IGF-1R/IR inhibitor，in preclinical mouse models of lung cancer. Clin Cancer Res. 2011 May 15;17(10):3332-40.
[3]. Li W，et al. Effectiveness of inhibitor rapamycin，saracatinib，linsitinib and JNJ-38877605 against human prostate cancer cells. Int J Clin Exp Med. 2015 Apr 15;8(4):6563-7.
[4]. Tajima K，et al. Metabolic recovery of lipodystrophy，liver steatosis，and pancreatic β cell proliferation after the withdrawal of OSI-906. Sci Rep. 2017 Jun 23;7(1):4119.
[5]. Mayu Kyohara，et al. Serum quantitative proteomic analysis reveals soluble EGFR to be a marker of insulin resistance in male mice and humans. Endocrinology. 2017 Oct 5. |
| Unit |
Bottle |
| Specification |
5mg |
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