| CAS |
425386-60-3 |
| Chinese Name |
司马西特 |
| English Name |
Semagacestat |
| Synonyms |
塞美司他;LY450139 |
| Molecular Formula |
C19H27N3O4 |
| Molecular Weight |
361.44 |
| Solubility |
Soluble in DMSO |
| Purity |
HPLC≥98% |
| Appearance |
White to off-white Solid |
| Storage |
Powder:2-8℃，2 years;Insolvent(Mother Liquid):-20℃，6 months;-80℃，1 year |
| EC |
EINECS 1592732-453-0 |
| MDL |
MFCD25542369 |
| SMILES |
O=C([C@H]1NC([C@@H](NC([C@H](C(C)C)O)=O)C)=O)N(CCC2=C1C=CC=C2)C |
| Target Point |
Notch; -secretase |
| Passage |
Stem Cells;Neuronal Signaling |
| Background |
Semagacestat is a gamma-secretase inhibitor |
| Biological Activity |
Semagacestat 是一种 γ-secretase 抑制剂，抑制 β-amyloid (Aβ42)，Aβ38 和 Aβ40，IC50 分别为 10.9，12 和 12.1 nM。也抑制 Notch，IC50 为 14.1 nM。[1-4] |
| IC50 |
10.9nM(Aβ42)，12nM(Aβ38)，12.1nM(Aβ40)，14.1nM(Notch)[1] |
| In Vitro |
Semagacestat(LY450139)可以减少96孔培养基中Aβ42，Aβ40和Aβ38的分泌，并且如预期的那样增加细胞裂解液中的β-CTF，尽管这种增加在高浓度时出乎意料地减弱[1]。在皮质神经元(CTX)中，Semagacestat(LY450139)引起分泌到培养基中的Aβ40浓度依赖性降低，Semagacestat的IC50值为111 nM。 Semagacestat引起分泌到培养基中的Aβ40和Aβ42浓度依赖性降低，IC50值分别为126和130 nM [2]。 |
| In Vivo |
发现Semagacestat(LY450139)以10 mg / kg降低Aβ42和Aβ40(降低22-23％; p <0.01)，并以剂量依赖性方式增加β-CTF(0.3-10 mg / kg)(15-162)％升高; 1-10 mg / kg时p <0.01)[1]。 γ-分泌酶抑制剂Semagacestat(LY450139)是一种高效低分子量化合物，可显著降低永久过表达APP的细胞培养物中的β-淀粉样蛋白(Aβ)水平，以及野生型和转基因APP表达小鼠。与载体处理的对照相比，在野生型C57BL / 6小鼠的脑中，给药30mg / kg后3小时的Semagacestat水平的Aβ40减少了43％(未配对t检验，p = 0.002)。皮下注射Semagacestat(30 mg / kg)可暂时降低透析液中Aβ40的含量，给药后3小时Aβ40水平最大降低80％(p <0.001)[2]。 |
| Cell Experiment |
从第14天至第16天胎儿C57BL/6小鼠分离鼠皮质神经元(CTX)。简言之，将解离的神经元以0.25×10 6个细胞/ cm 2(800000个细胞/ mL;100μL/孔，96孔板)的密度接种在100μg/ mL聚-L-赖氨酸包被的培养皿上，并在补充的Neurobasal培养基中培养。含2％B-27补充剂，不含抗氧化剂，0.5 mM L-谷氨酰胺和100 U/mL青霉素和0.1 mg/mL链霉素。通过更换一半培养基每三天喂食神经元。通过针对神经胶质原纤维酸性蛋白的抗体评估，培养物中神经胶质细胞的比例小于10％。在完全培养基更换后，在体外6天(DIV)使用CTX，并与分泌酶抑制剂(例如，Semagacestat)一起温育24小时。在DIV 7使用神经元和细胞培养基。为了检测细胞活力，通过它们在用0.5mg/mL MTT孵育60分钟后降低MTT的能力来定量活细胞的百分比。在所有体外药理学实验后，常规测量活力[2]。 |
| Animal Experiment |
小鼠[1]使用表达具有瑞典突变(K670N/M671L)的人APP695的雌性Tg2576小鼠。获得雄性转基因小鼠并与雌性B6SJLF1/J小鼠杂交。为了识别药物对认知功能的影响，进行了四种不同的实验。实验1的目的是阐明急性和亚慢性药物对Tg2576小鼠认知缺陷的影响。将每种药物(Semagacestat，BMS-708163和GSM-2)口服给予5.5个月大的Tg2576小鼠8天。在第1天和第8天给药后3小时进行Y-迷宫测试以评估空间工作记忆。载体处理的Tg2576小鼠在Y-迷宫测试中表现出比WT小鼠显著更低的自发交替率，表明空间工作记忆缺陷。在第1天，1mg/kg Semagacestat，1mg/kg BMS-708163和0.1-0.3mg/kg GSM-2显著改善这些认知缺陷(急性效应)。然而，在第8天，GSI效应消失，而GSM-2保留其显著效应(亚慢性效应)。在第8天Y-迷宫测试后立即杀死小鼠，此时通过ELISA测定Aβ42，Aβ40和β-CTF的海马水平。 |
| Kinase Experiment |
将稳定过表达人野生型APP695的H4人神经胶质瘤细胞维持在补充有10％胎牛血清和青霉素/链霉素的DMEM中。将细胞在96孔或6孔板中培养过夜，然后用各种浓度的每种药物(例如，Semagacestat)处理24小时。使用单独的ELISA试剂盒测量培养基中Aβ1-42，Aβ1-40和Aβ1-38的水平。为了量化β-CTF，用含有完全蛋白酶抑制剂混合物的RIPA缓冲液(25mM Tris，150mM NaCl，1％NP-40，1％脱氧胆酸钠，0.1％SDS; pH 7.6)裂解细胞并应用于人β -CTF ELISA试剂盒，1:20稀释。细胞裂解物的等分试样也用于CellTiter-Glo发光细胞活力测定。将来自六孔板的细胞裂解物进行Western印迹分析[1]。 |
| Data Literature Source |
[1]. Mitani Y，et al. Differential effects between γ-secretase inhibitors and modulators on cognitive function in amyloid precursor protein-transgenic and nontransgenic mice. J Neurosci. 2012 Feb 8;32(6):2037-50.
[2]. Elvang AB，et al. Differential effects of gamma-secretase and BACE1 inhibition on brain Abeta levels in vitro and in vivo. J Neurochem. 2009 Sep;110(5):1377-87.
[3]. Justice NJ，et al. Posttraumatic stress disorder-like induction elevates β-amyloid levels，which directly activates corticotropin-releasing factor neurons to exacerbate stress responses. J Neurosci. 2015 Feb 11;35(6):2612-23.
[4]. Portelius E，et al. Acute effect on the Aβ isoform pattern in CSF in response to γ-secretase modulator and inhibitor treatment in dogs. J Alzheimers Dis. 2010;21(3):1005-12 |
| Unit |
Bottle |
| Specification |
10mg 50mg 100mg |
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